Follistatin-344
Что это
Фоллистатин-344, или FS344, — один из вариантов фоллистатина, образующийся при альтернативном сплайсинге. Фоллистатин рассматривают как сильный антагонист миостатина — сигнального белка, который ограничивает рост скелетных мышц. FS344 выбрали для генной терапии, чтобы уменьшить связывание с другими мишенями. [2][3]
Важно разделять сам белок и способ его доставки. В исследованиях у людей в мышцу вводили аденоассоциированный вирус с геном FS344, после чего клетки получали инструкцию для его производства. Это не то же самое, что введение готового фоллистатин-344. [2][5]
Как работает
Миостатин, также названный GDF-8, принадлежит к семейству TGF-бета. У мышей с отключённым геном GDF-8 отдельные мышцы весили в 2–3 раза больше, чем у обычных животных; увеличение массы было связано и с ростом размера клеток, и с увеличением их числа. [1]
FS344 подавляет путь миостатина. После доставки гена вариант FS344 превращается в циркулирующую форму FS315, у которой примерно в десять раз ниже сродство к активину, чем у FS288. Это важно, потому что взаимодействие с осью активин–ингибин способно влиять на секрецию фолликулостимулирующего гормона. [3]
Что показывают исследования
В исследовании фазы 1/2a шести пациентам с мышечной дистрофией Беккера ввели ген FS344 в четырёхглавые мышцы обеих ног. У четырёх участников дистанция шестиминутной ходьбы увеличилась на 29–125 метров, у двух улучшения не было. Биопсии показали уменьшение фиброза и признаки гипертрофии мышечных волокон. Работа была небольшой и не имела плацебо-группы. [2]
В другой работе шесть человек со спорадическим включательным миозитом получали ту же генную терапию и выполняли программу упражнений. Медианное изменение дистанции ходьбы в пересчёте на год составило +56,0 метра против −25,8 метра у восьми подобранных нелеченых людей. Сравнение не было рандомизированным, поэтому результат требует подтверждения. [5]
Безопасность и риски
В исследовании шести пациентов с дистрофией Беккера нежелательных эффектов не зарегистрировали, но такая выборка не позволяет оценить редкие риски. Авторы отдельно обсуждают возможное влияние фоллистатина на систему активин–ингибин и ФСГ. Данные генной терапии нельзя переносить на безопасность готового пептида. [2][3]
Правовой статус
Среди источников нет решения регулятора о регистрации фоллистатин-344 или соответствующей генной терапии. Поэтому современный правовой статус по этим источникам не подтверждён; клиническое исследование не равнозначно разрешению на применение. [2][5]
Что использовали в исследованиях
При дистрофии Беккера вводили AAV1.CMV.FS344 в четырёхглавые мышцы: 3 × 10¹¹ вирусных геномов/кг на ногу первым трём участникам и 6 × 10¹¹ — следующим трём. При включательном миозите использовали 6 × 10¹¹ вирусных геномов/кг. [2][5]
Это параметры экспериментальной генной терапии, а не описание дозирования готового пептида и не инструкция для применения.
Частые вопросы
Исследования доказывают эффект инъекций фоллистатин-344?
Нет. В них вводили ген FS344 с помощью вирусного вектора, а не готовый пептид. [2][5]
При чём здесь миостатин?
Миостатин ограничивает рост скелетных мышц; его блокада рассматривается как способ влиять на мышечную массу. Основное механистическое доказательство получено на мышах. [1][3]
Есть ли доказательства пользы для здоровых людей?
В представленных источниках их нет: участниками были пациенты с мышечными заболеваниями, а вмешательством — генная терапия. [2][5]
Обновлено:
Источники
Ссылки ведут на внешние научные и регуляторные ресурсы.
- Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature · 1997 · DOI
- A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy · 2015 · DOI
- Follistatin Gene Therapy Improves Ambulation in Becker Muscular Dystrophy. Journal of neuromuscular diseases · 2015 · DOI
- A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy · 2015 · PubMed
- Follistatin Gene Therapy for Sporadic Inclusion Body Myositis Improves Functional Outcomes. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy · 2017 · PubMed