Plecanatide
Плеканатид
Що це
Плеканатид — структурний аналог людського урогуаніліну та агоніст гуанілатциклази-C (GC-C). Це пептид, який діє на поверхні клітин кишкового епітелію. За інструкцією FDA до препарату Trulance його застосовують у дорослих за хронічного ідіопатичного закрепу та синдрому подразненого кишківника із закрепом (СРК-З).
Хронічний ідіопатичний закреп означає стійке порушення спорожнення кишківника без встановленої причини. СРК-З належить до іншого діагнозу, за якого закреп поєднується із симптомами синдрому подразненого кишківника. Наявність двох показань не робить усі дослідження однаковими: у доступній роботі III фази вивчали саме хронічний ідіопатичний закреп. [1]
Як діє
За інструкцією FDA до препарату Trulance плеканатид і його активний метаболіт зв’язуються з GC-C на просвітній поверхні кишкового епітелію та діють переважно локально. Активація рецептора підвищує внутрішньо- й позаклітинні концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP) — речовини, що передає сигнал у клітині.
Внутрішньоклітинний cGMP через іонний канал CFTR стимулює виділення хлориду та бікарбонату в просвіт кишківника. За ними йде вода, тому об’єм кишкової рідини збільшується, а проходження вмісту прискорюється. У моделях на тваринах плеканатид збільшував секрецію рідини, прискорював транзит і змінював консистенцію випорожнень; ці експериментальні спостереження не слід видавати за окремі клінічні наслідки в людей.
Що показують дослідження
До багатоцентрового подвійного сліпого дослідження III фази включили 1394 пацієнти з хронічним ідіопатичним закрепом. На 12 тижнів їх розподілили до груп плацебо або плеканатиду в дозі 3 чи 6 мг один раз на день. Головним результатом була частка учасників зі стійкою загальною відповіддю за повними спонтанними актами дефекації протягом 12 тижнів. [1]
Таку стійку відповідь зареєстровано у 21,0% учасників групи 3 мг та у 19,5% групи 6 мг проти 10,2% за плацебо; обидва порівняння були статистично значущими. Середня частота повних спонтанних актів дефекації збільшилася на 2,5 і 2,2 на тиждень відповідно проти 1,2 за плацебо. Це середні групові показники, а не гарантована кількість додаткових актів для окремої людини. [1]
У дослідженні учасники щодня фіксували дефекації, консистенцію випорожнень та абдомінальні симптоми в електронному щоденнику. Опублікована анотація підтверджує вплив на закреп і пов’язані з ним показники за 12 тижнів, але не відповідає, як довго зберігається ефект після завершення цього періоду. [1]
Безпека і ризики
Діарея була найчастішою небажаною подією в дослідженні: вона виникла у 5,9% учасників групи 3 мг, у 5,7% групи 6 мг та у 1,3% групи плацебо. [1]
За інструкцією FDA до препарату Trulance в чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях тяжка діарея трапилася у 0,6% пацієнтів як за хронічного ідіопатичного закрепу, так і за СРК-З. За хронічного закрепу більшість епізодів діареї починалися протягом перших чотирьох тижнів. Препарат протипоказаний за відомої або ймовірної механічної непрохідності шлунково-кишкового тракту.
Інструкція містить рамкове застереження про серйозне зневоднення в дітей. У молодих мишей одноразове введення плеканатиду спричиняло загибель від зневоднення. За інструкцією FDA до препарату Trulance він протипоказаний дітям до 6 років, його слід уникати у віці від 6 до 18 років, а безпеку та ефективність у неповнолітніх не встановлено.
Правовий статус
За інструкцією FDA до препарату Trulance плеканатид схвалено для двох показань у дорослих: хронічного ідіопатичного закрепу та СРК-З. Схвалення не поширюється на дітей і не означає, що будь-який препарат із подібним механізмом має ті самі докази або ризики.
Що використовували в дослідженнях
У дослідженні III фази учасники отримували перорально 3 або 6 мг плеканатиду один раз на день або плацебо протягом 12 тижнів. Дві дози порівнювали з однією контрольною групою; дослідження не було індивідуальним добором дози за самопочуттям. [1]
Це опис протоколу, а не інструкція для самостійного застосування. Вибір показання, оцінка протипоказань і ризик діареї залишаються частиною клінічного контексту. [1]
Часті запитання
Плеканатид діє всередині кишківника?
За інструкцією FDA до препарату Trulance сам пептид та активний метаболіт діють локально на просвітній поверхні кишкового епітелію, активуючи GC-C.
Чи однакові результати за закрепу та СРК-З?
Ні, це різні показання. Наведене дослідження III фази вимірювало результати за хронічного ідіопатичного закрепу; числові результати окремих досліджень СРК-З до зібраних для цієї картки джерел не входять. [1]
Чому в інструкції особливо виокремлено дитячий вік?
Причиною стали випадки загибелі молодих мишей від зневоднення та відсутність встановлених безпеки й ефективності в дітей. За інструкцією FDA до препарату Trulance діють вікові обмеження, описані вище.
Оновлено:
Джерела
Посилання ведуть на зовнішні наукові та регуляторні ресурси.
- A Randomized Phase III Clinical Trial of Plecanatide, a Uroguanylin Analog, in Patients With Chronic Idiopathic Constipation. The American journal of gastroenterology · 2017 · DOI
- Наукове джерело · drugs.com
- Trulance Immediate release: prescribing information (FDA label) DailyMed · FDA · 2024 · FDA